恶性胸膜间皮瘤患者中80%为男性，通常表现为与胸腔积液相关的呼吸困难，常伴有胸壁疼痛(超过60%的患者)。即使所有细胞学检查结果都是阴性，对不明原因的胸腔积液和胸膜疼痛也应怀疑恶性胸膜间皮瘤。恶性胸膜间皮瘤通常在症状出现2或3个月后才被确诊，在发病率低的地区延误诊断的可能性更大些。常规胸部X线检查偶然也会发现恶性胸膜间皮瘤。因为恶性胸膜间皮瘤的发生和发展较为隐蔽，所以患者就诊时肿瘤往往已经广泛侵犯周围组织，但肿瘤转移并不是患者死亡的主要原因。恶性胸膜间皮瘤局部侵袭非常常见，可引起淋巴结肿大，可导致上腔静脉堵塞、心包填塞、皮下肿块、脊髓压迫等。恶性胸膜间皮瘤也可发生栗粒状的播散。10%~20%的恶性胸膜间皮瘤患者可发生对侧肺或腹膜腔的转移。
恶性胸膜间皮瘤最常见的体征与胸腔积液关系密切。部分患者(<1%)出现杵壮指(趾)。随着恶性胸膜间皮瘤的进展，受累胸膜相对固定，并导致局部肺组织活动受限，易导致肺炎。体格检查可发现皮下肿块，一般发生在胸廓切开术和先前胸腔穿刺的部位。所谓"癌症综合征"包括消瘦、疲劳、恶病质、发烧、盗汗、血小板增多、血清蛋白减少，红细胞沉降率升高和贫血等并不常见，但恶性胸膜间皮瘤病程后期则十分明显。
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