恶性胸膜间皮瘤的疾病诊断

正确和快速的诊断对恶性胸膜间皮瘤的治疗十分重要。诊断上最困难的是如何鉴别恶性胸膜间皮瘤和腺癌，尤其是腺癌侵犯到胸膜后鉴别难度更大。

常规胸部X线可以发现胸腔积液，偶尔还发现胸膜肿块。患者最初表现为进行性增大的有包膜的肿块;或表现为范围广泛、分叶的基底位于胸膜的肿块;或者二者兼而有之。胸膜斑(良性胸膜纤维板)是指发生在壁层胸膜上的局限性纤维疤痕斑块，提示曾有石棉暴露，但并非恶性胸膜间皮瘤的癌前病变。

增强CT扫描是评价恶性胸膜间皮瘤的常用检查手段。CT扫描常常表现为单纯的胸腔积液(74%的病例)或基于胸膜的肿块(92%病例)，伴或不伴叶间胸膜的增厚(86%病例)。18%的患者可见胸壁受累，常见于认为介入之后。目前尚未清楚为什么恶性胸膜间皮瘤有些仅表现为局限型的肿块，而有些则表现为均一的包绕肺的环状肿块。

核磁共振(MRI)有助于确定恶性胸膜间皮瘤的范围，对于可行手术的患者，MRI能提供更多的分期信息，通常用于CT诊断肿瘤局部侵犯不明确，尤其是胸壁和膈肌受累情况。MRI也有助于确定局部病变如脊髓间皮瘤的放射治疗的范围。

PET-CT是鉴别良恶性胸膜病变的准确和可靠的无创检查。PET-CT诊断恶性胸膜间皮瘤的敏感度和特异度分别为88.2%和92.9%。对胸外病变特别是淋巴结受累的情况，PET检查也有独到之处，而且有助于肿瘤的分期。

当临床和放射学检查怀疑存在间皮瘤时，胸腔镜检查是最好的确诊方法，因其可获得更多病理学信息。除了有手术禁忌症或是胸膜粘连的患者，均推荐进行胸腔镜检查，以便于明确诊断。

作为一种从浆膜腔的间皮细胞进展而来的恶性肿瘤，间皮瘤的准确诊断是建立在组织病理检查基础上的。但是，诊断依旧是困难的，因为间皮瘤是多种细胞异型性的癌症，从而产生很多误导组织病理学确诊的陷阱。并且，胸膜也是转移性肿瘤的好发部位。

恶性胸膜间皮瘤的组织学构成包括纤维细胞和上皮细胞成分。根据组织形态恶性间皮瘤主要有3个亚型:上皮型、肉瘤型、双相型(或混合型)，分别占60%、20%和20%。

间皮瘤在其自然进展过程中是多变的，其他恶性肿瘤可能有假间皮瘤样表现(如胸腺瘤、癌、淋巴瘤和血管瘤等)，诊断时必须注意鉴别恶性胸膜间皮瘤的显微镜下表现多变，很容易与良性胸膜病变或者胸膜转移性肿瘤相混淆，例如最常发生胸膜转移的肿瘤肺癌和乳腺癌(分别为7%~15%和7%~11%)，在标准切片固定进行HE染色的条件下，其细胞形态容易和间皮瘤混淆。此外，有些良性的胸膜炎症或者反应性胸膜病变(如心力衰竭、胶原性疾病、肺炎、消化系统疾病如肝硬化等所致的胸腔积液)中同样存在间皮细胞的增生，并且这些患者与恶性胸膜间皮瘤的发病年龄相当，从而导致误诊。

在诊断过程中，应该首选胸腔镜进行胸膜外观检查，同时进行多点、较深和组织量较大的活检，必要时可包括脂肪和(或)肌肉组织，以评估肿瘤的侵袭程度。胸腔镜检查可为90%的病例提供确切诊断。

不推荐细针穿刺活组织检查作为间皮瘤诊断的首选，因为其敏感性较低(30%)。也不推荐通过冰冻组织切片来对恶性胸膜间皮瘤进行诊断。

恶性胸膜间皮瘤的诊断应基于免疫组化检查。免疫组化方法取决于间皮瘤的肿瘤亚型，是上皮样的还是肉瘤样的。

为了从腺癌中分辨出上皮样间皮瘤，可采用两种具有间皮瘤阳性诊断价值的标志物[核标志物，如抗钙网膜蛋白和抗Wilms瘤抗原1抗体，或者膜标志物抗上皮膜抗体(EMA)。对于上皮样间皮瘤，可采用抗细胞角蛋白抗体(CK)5/6，抗D2-40或抗间皮素抗体等]以及两种具有阴性诊断价值的标志物(抗Ber-EP4抗体，一种膜标志物;抗甲状腺转录因子1抗体，一种核标志物，或抗癌胚抗原单克隆抗体、抗B72-3抗体、抗MOC-31抗体、抗雌激素/孕酮抗体、抗EMA抗体、胞浆染色)以确认诊断。

为了鉴别肉瘤样间皮瘤与鳞癌和移行细胞癌，推荐使用两种广谱的抗角蛋白抗体和两种具有隐形预测价值的标志物(如抗CD34抗体和抗B细胞淋巴瘤2抗体标志物、抗结蛋白抗体、抗S100抗体)以明确诊断。单一抗体的免疫染色阴性并不能排除间皮瘤的诊断。

对于不典型的间皮细胞增生，目前还没有可用的免疫组化标志物来鉴别其良恶性。

血清间皮素相关蛋白(SMRP)是间皮素的一种可溶性结构。84%的恶性胸膜间皮瘤患者SMRP水平增高，部分患者(<2%)伴有肺或胸膜病变(表35-7-1)。超过60%的恶性胸膜间皮瘤患者在诊断时SMRP水平增高。SMRP水平的检测是细胞学和组织学检查的辅助诊断措施，早期进行胸腔镜检查取样很重要。既然SMRP水平随着恶性胸膜间皮瘤的进展而增高，随着恶性胸膜间皮瘤的衰退或肿瘤的切除而降低，那么它可能有助于疗效的监测。SMRP还可能有助于对恶性胸膜间皮瘤的筛查，曾有数名接触石棉的健康者血清检测SMRP水平增高，随后都发现患有恶性胸膜间皮瘤，其中1名于检测SMRP 增高6年后被诊断恶性胸膜间皮瘤。

表1 恶性间皮瘤和其它肺及胸膜疾病患者SMRP水平增高的频率

疾病	总患者数	SMRP增高患者数(%)
间皮瘤 诊断时 任何时期	20 24	75 84
胸膜疾病 板样或增厚 炎症 其他肿瘤	18 12 6	0 0 0
非累及胸膜的肺癌	30	3
非累及胸膜的肺部炎症 石棉沉滞症	22	5
其他炎症	61	2

目前发现的可能有意义的血清标志物还包括糖类抗原CA125、CA15-3和透明质酸。最近发现骨调素(Osteopontin)也是恶性胸膜间皮瘤的标志物。联合联测这些标志物对于改善SMRP检测的敏感性和特异性可能有价值。

恶性胸膜间皮瘤患者特别是进展期患者经常表现为非特征性贫血、血小板增多症、红细胞沉降率增高和微球蛋白水平增高。随着疾病进展，常有肝功能检测结果异常、血清蛋白减少及周围性水肿。

恶性胸膜间皮瘤患者典型的肺功能异常表现为限制性通气功能障碍伴有最大呼气流速增大。倘若胸腔积液的量无变化，用力肺活量的改变则可说明疾病进展或缓解。

一项对16例恶性胸膜间皮瘤瘤体和4个正常胸膜样本进行比较的初步研究显示基因表达相关的能量、蛋白翻译和细胞支架重构途径同步上调。Gordon等通过测量3对基因表达水平来鉴别肺腺癌和恶性胸膜间皮瘤，其精确率达到99%。有关的基因包括编码钙视网膜蛋白和TTF1的基因，可以鉴别恶性胸膜间皮瘤和肺癌。