发病原因与机制至今仍不十分清楚，可能与以下因素有关：
1.长期接触石棉被认为是该肿瘤的主要致病因素 所有种类的石棉纤维，几乎都与间皮瘤的发病机制有关，但每种纤维的危险性并不相同，最危险的是接触青石棉，危险性最小是接触黄石棉。第1次接触石棉到发病的潜伏期一般为20～40年，间皮瘤的发病率与接触石棉的时间和严重程度成正比。石棉致病理由如下：
(1)动物实验：石棉液可诱发胸膜间皮瘤。
(2)恶性间皮瘤中发现石棉纤维。
(3)石棉工人，特别是工作20～40年者，尸检发现间皮瘤发病率高达3.1%。
2.其他非石棉原因 接触天然矿物纤维、胸膜腔慢性感染(结核性胸膜炎)以及反复的肺部感染。也有报道接触放射线后引起胸膜间皮瘤的病例，从接触放射线到发现患胸膜间皮瘤的时间为7～36年，平均16年。
3.猿病40(SV40)感染 在没有石棉接触史的患者中，30%～50%可能与SV40感染有关。脊髓灰质炎流行的年代，数百万的美国人可能因接种沙克(Salk)疫苗而感染SV40。最近，在脑瘤及间皮瘤患者中分离出SV40。Carbone及其同事在60%的间皮瘤患者中分离出SV40片段，并给大鼠胸腔内注射SV40后成功地诱发了间皮瘤。
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